Hace dos años, un equipo de investigación alemán encontró que el fármaco antidiarreico loperamida podía ser eficaz para tratar un tipo de cáncer. Ahora han descifrado su mecanismo de acción y con eso se podrían desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. Los resultados fueron publicados en Autophagy.

El glioblastoma es un glioma invasivo de rápido crecimiento y que suele ser resistente a la mayoría de los tratamientos, incluido la quimioterapia. Los síntomas incluyen dolores de cabeza, disminución de la sensibilidad, convulsiones, deterioro progresivo de la memoria y déficit de personalidad.

Retículo endoplasmático  

Ahora, la investigación, liderada por el Dr. Sjoerd van Wijk del Instituto de Investigación Experimental del Cáncer en Pediatría de la Universidad de Goethe muestra que la loperamida induce la autofagia. Este es un proceso que ayuda a descomponer los componentes innecesarios de una célula, lo que ayuda a las células sanas a sobrevivir.

Sin embargo, los investigadores encontraron que el antidiarreico desencadena una “hiperactivación de la autofagia” en el retículo endoplásmico (RE) de las células cancerosas. El RE es el orgánulo celular responsable de los pasos clave en la síntesis de proteínas en el cuerpo.

El estrés en el RE desencadena su degradación, seguida de la autodestrucción de las células. En pocas palabras, las células cancerosas se autodestruyen. “Nuestros experimentos con líneas celulares muestran que la autofagia podría apoyar el tratamiento de los tumores cerebrales de glioblastoma”, dice van Wijk.

ATF4

Los investigadores han identificado ahora un factor importante que vincula la respuesta al estrés del RE con reticulofagia (la degradación del RE). Se trata del “Factor de Transcripción Activante” ATF4, el cual se produce en cantidades mayores tanto durante el estrés del ER como bajo la influencia de la loperamida. Desencadena la destrucción de las membranas del ER y, por tanto, del ER.

“Por el contrario, si bloqueamos el ATF4, muchas menos células en un cultivo de células tumorales mueren después de agregar loperamida”, explica van Wijk.

Además, el grupo de investigación pudo detectar restos del RE en células tratadas con loperamida bajo el microscopio electrónico. “La degradación del RE, es decir, la reticulofagia, contribuye visiblemente a la desaparición de las células del glioblastoma”, añade van Wijk.

El equipo también mostró que la loperamida desencadena solo la autofagia, más no la muerte celular en otras células, como los fibroblastos embrionarios de ratón. “Normalmente, la loperamida, cuando se toma como remedio contra la diarrea, se agrupa en sitios de unión particulares en el intestino y no es absorbida por el intestino y, por lo tanto, es inofensiva”, explican.

Futuras aplicaciones

Pero el glioblastoma no es la única aplicación posible de esta investigación. “Nuestros hallazgos también abren nuevas posibilidades para el tratamiento de otras enfermedades en las que se interrumpe la degradación del RE”, dice van Wijk. “Como los trastornos neurológicos o la demencia, así como otros tipos de tumores”, finaliza.

Sin embargo, se necesitan más estudios antes de que la loperamida pueda usarse en el tratamiento del glioblastoma u otras enfermedades. En estudios futuros, debe explorarse cómo se puede transportar la loperamida al cerebro y atravesar la barrera hematoencefálica.

Las nanopartículas pueden ser una opción viable, explican los investigadores. Pero por ahora quieren identificar otras sustancias que desencadenen la reticulofagia y examinar cómo se puede aumentar y comprender mejor el efecto de la loperamida.