Una estructura inusual de ‘cuádruple hélice’ en el ADN está vinculada a un raro síndrome de envejecimiento

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Una estructura inusual de ‘cuádruple hélice’ en el ADN está vinculada a un raro síndrome de envejecimiento

Moléculas como las proteínas y los ácidos nucleicos pueden adoptar distintas formas espaciales, o niveles estructurales. El ADN es particularmente famoso por su estructura secundaria, conocida como doble hélice. El descubrimiento de esta, a partir de una imagen obtenida por Rosalind Franklin, le valió el Premio Nobel a James Watson y Francis Crick en 1962.

G4

El ADN puede seguir plegándose sobre sí, formando estructuras como la cromatina y los cromosomas. De esa forma, cantidades inmensas de información esencial para la vida pueden caber en un minúsculo espacio, como el núcleo celular. Desde ahí, se determina el comportamiento de la célula y su funcionamiento, mediado por las proteínas, las cuales a su vez, se sintetizan siguiendo las indicaciones codificadas en el ADN.

En el 2013, científicos descubrieron por primera vez que la doble hebra del ADN puede duplicarse sobre sí misma o unirse a otra doble hebra, creando un nudo cuádruple. Posteriormente, estas «dobles hélices dobles», llamadas G-quadruplex, se han encontrado en altas concentraciones en células cancerosas.

Recientemente, investigadores del Imperial College of London han vinculado una acumulación de G-quadruplex con otra enfermedad humana. Se trata de un trastorno genético poco común conocido como síndrome de Cockayne (SC).

La afinidad de una proteína

El SC es una enfermedad multisistémica muy poco común caracterizada por una estatura baja, apariencia facial característica, envejecimiento prematuro, fotosensibilidad y, retraso en el aprendizaje grave o moderado. Está relacionado con una mutación en la proteína del síndrome de Cockayne B (CSB). En experimentos de laboratorio con células humanas, de insectos y bacterianas, los investigadores han demostrado que esta proteína se une con una «asombrosa afinidad picomolar» a G-quadruplexes, los cuales se forman a partir de múltiples cadenas de ADN diferentes.

Sin embargo, las CSB no tienen la misma afinidad por las dobles hélices que se duplican sobre sí mismas, sin mezclarse con otras cadenas.

Esta es una observación clave porque sugiere que la proteína CSB de alguna manera juega un papel en la mezcla y combinación de cadenas de ADN dentro del núcleo celular. En concreto, presenta afinidad por el ADN ribosómico. Este tipo de ADN se encuentra en el nucleolo y codifica el ARN que conforma los ribosomas, ARNr. Por lo tanto, este tipo de ADN también contiene los códigos para la transcripción de proteínas celulares. En ese sentido, si la proteína CSB muta y ya no puede unirse a G-quadruplex, estas proteínas no se producen.

Importancia biológica

La falta de CSB funcional tiende a detener la transcripción de estructuras G-quadruplex (en, español G-cuádruple). Sin una copia mensajera de este ADN, la información genética no puede salir de la célula y comunicarse con el resto del cuerpo.

«Dado que la pérdida de función de CSB provoca fenotipos de envejecimiento prematuro, nuestros hallazgos indican que la interacción entre CSB y G4 intermoleculares de ADN ribosómico es esencial para mantener la homeostasis celular«.

Esta nueva investigación es una de las primeras en estudiar el papel de los G-quadruplex que se forman a partir de dos moléculas de doble hélice separadas.

«Nuestro ADN genómico tiene más de dos metros de largo, pero está comprimido en un espacio de solo unas pocas micras de diámetro. Todavía hay mucho que no sabemos sobre el ADN, pero nuestros resultados muestran que cómo y dónde se forman las estructuras G-quadruplex afecta su función, haciéndolas más importantes biológicamente de lo que se pensaba», señala Marco Di Antonio, biólogo coautor del estudio.

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